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Nature子刊:CRISPR在癌症研究中的新应用

发布时间:2015-12-10 10:56 |  点击次数:

 

p53是最早发现也是最重要的肿瘤抑制子之一,被称为基因组的守护者。这种蛋白可以作为转录因子在细胞核中起作用,通过控制特定基因的表达,在细胞周期、DNA修复和细胞凋亡等重要过程中发挥关键作用。
 
Mdm2失活p53是癌症中最常见的事件之一,因此用化合物靶标p53-Mdm2互作是很有前景的癌症治疗策略。不过,人们对p53激活药物面对的抵抗机制还知之甚少。
 
德国马尔堡Philipps大学的研究人员建立了以CRISPR-Cas9为基础的靶点确证方法,并在肺癌和结肠直肠癌中进行了研究。这项研究前不久发表在Nature Chemical Biology杂志上,文章的通讯作者是马尔堡Philipps大学的Thorsten Stiewe。
 
规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9,原本是细菌抵御病毒的重要武器。现在它们已经成为了基础研究、分子治疗和作物改良中的有力工具,帮助人们在多种生物中进行基因组编辑,包括人、小鼠、大鼠、斑马鱼、秀丽隐杆线虫、植物以及细菌。CRISPR/Cas体系包括一个称为Cas9的DNA剪切酶,和一段与目标DNA片段匹配的引导性短RNA(gRNA)。Cas9内切酶在gRNA的引导下切割特定的DNA位点,引入多个gRNA可以同时修饰多个基因实现多重基因编辑。
 
研究人员发现,nutlin的活性严格依赖功能性p53,这种化合物能阻断Mdm2的p53结合区域。药物RITA的效力与DNA损伤有关,这种药物结合在与Mdm2互作的p53 N端。研究显示,抵抗RITA的细胞对DNA交联剂cisplatin也有抗性,这些细胞具有更强的DNA交联修复。通过mTOR抑制剂或RNA干涉对FancD2进行抑制,可以恢复细胞对RITA的敏感性。
 
这项研究表明,癌症对不同化合物有特异性的抵抗机制,这大大限制了细胞对p53激活药物的应答。以CRISPR-Cas9为基础的靶点确证技术可以解析上述问题,帮助人们在癌症治疗中用p53激活药物获得更好的效果。

信息来源:生物通